Wie der alte Name Mons Caesaris erkennen lässt, ist Kaysersberg römischen Ursprungs. König Heinrich VII. erwarb das Castrum Keisersberg im Auftrag Kaiser Friedrichs II. Der Kaufvertrag aus dem Jahre 1227 zwischen den ehemaligen Besitzern, der Gräfin von Hornburg, den Herren von Rappoltstein und dem Kaiser, ist die erste Urkunde, in der die Stadt erwähnt wird. Wölflin, Reichsvogt des Staufers, ließ die Burg, zu deren Füßen sich damals die Wohnstätten von 40 Rittern samt Gesinde befanden, noch im gleichen Jahr gegen die damals häufigen Einfälle der Lothringer befestigen.
Der deutsche König Adolf von Nassau versah Kaysersberg 1293 mit den Stadtrechten, und 1353 wurde es in den elsässischen Zehnstädtebund (Dekapolis) aufgenommen. Im 16. Jahrhundert regierte hier Lazarus von Schwendi (1522 1584) als kaiserlicher Vogt.
Berühmtester Sohn Kaysersbergs ist Albert Schweitzer (1875 1965), der zunächst Pfarrer, Organist und Musikwissenschaftler war. Im Alter von 30 Jahren begann er sein Medizinstudium. Aus eigenen Mitteln baute er im afrikanischen Lambarene eine Krankenstation auf und kann somit als erster Entwicklungshelfer der Welt gelten; 1952 erhielt er dafür den Friedensnobelpreis. Auch sein literarisches Schaffen fand große Anerkennung.
Kaysersberg, an der Vogesenstraße zum Col de Bonhomme gelegen und beherrscht von der staufischen Burgruine, brachte es schon früh zu hohem wirtschaftlichen Ansehen. Die geschlossene, autofreie Altstadt hebt Kaysersberg heute deutlich aus anderen Städten des Elsass heraus.